Better together: gut microbiome communities’ resilience to drugs

Bacteria that are sensitive to drugs can become resilient when part of communities, with the help of cross-protection strategies

Many human medications can directly inhibit the growth and alter the function of the bacteria that constitute our gut microbiome. EMBL Heidelberg researchers have now discovered that this effect is reduced when bacteria form communities.

In a first-of-its-kind study, researchers from EMBL Heidelberg’s Typas, Bork, Zimmermann, and Savitski groups, and many EMBL alumni, including Kiran Patil (MRC Toxicology Unit Cambridge, UK), Sarela Garcia-Santamarina (ITQB, Portugal), André Mateus (Umeå University, Sweden), as well as Lisa Maier and Ana Rita Brochado (University Tübingen, Germany), compared a large number of drug-microbiome interactions between bacteria grown in isolation and those part of a complex microbial community. Their findings were recently published in the journal Cell.

For their study, the team investigated how 30 different drugs (including those targeting infectious or noninfectious diseases) affect 32 different bacterial species. These 32 species were chosen as representative of the human gut microbiome based on data available across five continents. 

They found that when together, certain drug-resistant bacteria display communal behaviours that protect other bacteria that are sensitive to drugs. This ‘cross-protection’ behaviour allows such sensitive bacteria to grow normally when in a community in the presence of drugs that would have killed them if they were isolated. 

“We were not expecting so much resilience,” said Sarela Garcia-Santamarina, a former postdoc in the Typas group and co-first author of the study, currently a group leader in the Instituto de Tecnologia Química e Biológica (ITQB), Universidade Nova de Lisboa, Portugal. “It was very surprising to see that in up to half of the cases where a bacterial species was affected by the drug when grown alone, it remained unaffected in the community.” 

The researchers then dug deeper into the molecular mechanisms that underlie this cross-protection. “The bacteria help each other by taking up or breaking down the drugs,” explained Michael Kuhn, Research Staff Scientist in the Bork Group and a co-first author of the study. “These strategies are called bioaccumulation and biotransformation respectively.” 

“These findings show that gut bacteria have a larger potential to transform and accumulate medicinal drugs than previously thought,” said Michael Zimmermann, Group Leader at EMBL Heidelberg and one of the study collaborators. 

However, there is also a limit to this community strength. The researchers saw that high drug concentrations cause microbiome communities to collapse and the cross-protection strategies to be replaced by ‘cross-sensitisation’. In cross-sensitisation, bacteria which would normally be resistant to certain drugs become sensitive to them when in a community – the opposite of what the authors saw happening at lower drug concentrations. 

“This means that the community composition stays robust at low drug concentrations, as individual community members can protect sensitive species. But, when the drug concentration increases, the situation reverses. Not only do more species become sensitive to the drug and the capacity for cross-protection drops, but also negative interactions emerge, which sensitise further community members. We are interested in understanding the nature of these cross-sensitisation mechanisms in the future.”

Just like the bacteria they studied, the researchers also took a community strategy for this study, combining their scientific strengths. The Typas Group are experts in high-throughput experimental microbiome and microbiology approaches, while the Bork Group contributed with their expertise in bioinformatics, the Zimmermann Group did metabolomics studies, and the Savitski Group did the proteomics experiments. Among external collaborators, EMBL alumnus Kiran Patil’s group at Medical Research Council Toxicology Unit, University of Cambridge, United Kingdom, provided expertise in gut bacterial interactions and microbial ecology. 

As a forward-looking experiment, authors also used this new knowledge of cross-protection interactions to assemble synthetic communities that could keep their composition intact upon drug treatment.  

“This study is a stepping stone towards understanding how medications affect our gut microbiome. In the future, we might be able to use this knowledge to tailor prescriptions to reduce drug side effects,” said Peer Bork, Group Leader and Director at EMBL Heidelberg. “Towards this goal, we are also studying how interspecies interactions are shaped by nutrients so that we can create even better models for understanding the interactions between bacteria, drugs, and the human host,” added Patil. 

La unión hace la fuerza: la resistencia de las comunidades de la microbiota intestinal a los medicamentos

Muchos medicamentos pueden inhibir directamente el crecimiento y alterar la función de las bacterias que forman nuestra microbiota intestinal. Investigadores del EMBL en Heidelberg han descubierto que los efectos de algunos medicamentos se reducen cuando las bacterias forman comunidades.

En un estudio pionero, investigadores de los grupos de investigación Typas, Bork, Zimmermann y Savitski de EMBL Heidelberg, junto con muchos ex-compañeros de EMBL, incluyendo a Kiran Patil (Unidad de Toxicología del MRC en Cambridge, Reino Unido), Sarela Garcia-Santamarina (ITQB, Portugal), André Mateus (Universidad de Umeå, Suecia), así como Lisa Maier y Ana Rita Brochado (Universidad de Tübingen, Alemania), compararon un gran número de interacciones entre medicamentos y microbiota, tanto en bacterias cultivadas de forma aislada como en aquellas que formaban parte de una comunidad microbiana compleja. Sus hallazgos han sido publicados en la revista Cell.

Para su estudio, el equipo investigó cómo 30 medicamentos diferentes (incluyendo aquellos dirigidos a enfermedades infecciosas y no infecciosas) afectan a 32 especies bacterianas distintas. Estas 32 especies fueron elegidas como representativas de la microbiota intestinal humana, basándose en datos disponibles de los cinco continentes.

Descubrieron que, cuando estaban juntas, ciertas bacterias resistentes a los medicamentos mostraban comportamientos comunales que protegían a otras bacterias sensibles a los fármacos. Este comportamiento de ‘protección cruzada’ permitía a estas bacterias sensibles crecer de manera normal en una comunidad, a pesar de la presencia de medicamentos que las habrían matado si estuvieran aisladas.

“No esperábamos tanta resistencia”, apunta Sarela Garcia-Santamarina, ex postdoctoranda del grupo de Typas y coautora principal del estudio, actualmente jefa de grupo en el Instituto de Tecnología Química y Biológica (ITQB), Universidade Nova de Lisboa, Portugal. “Fue muy sorprendente ver que, en hasta la mitad de los casos en los que una especie bacteriana era afectada por el medicamento cuando crecía sola, no se veía afectada en la comunidad”.

Los investigadores profundizaron entonces en los mecanismos moleculares que subyacen a esta protección cruzada. “Las bacterias se ayudan entre sí al absorber o descomponer los medicamentos”, explica Michael Kuhn, científico del Grupo Bork y coautor principal del estudio. “Estas estrategias se llaman bioacumulación y biotransformación, respectivamente”.

“Estos hallazgos muestran que las bacterias intestinales tienen un mayor potencial para transformar y acumular medicamentos de lo que se pensaba previamente”, dijo Michael Zimmermann, jefe de grupo en EMBL Heidelberg y uno de los colaboradores del estudio.

Sin embargo, también hay un límite en la fortaleza de la comunidad. Los investigadores observaron que las concentraciones altas de medicamentos hacen que las comunidades de la microbiota colapsen, y que las estrategias de protección cruzada sean reemplazadas por ‘sensibilización cruzada’. En la sensibilización cruzada, las bacterias que normalmente serían resistentes a ciertos medicamentos se vuelven sensibles a ellos cuando están en una comunidad, lo contrario de lo que los autores observaron en concentraciones más bajas de medicamentos.

“Esto significa que la composición de la comunidad se mantiene robusta a bajas concentraciones de medicamentos, ya que los miembros individuales de la comunidad pueden proteger a las especies sensibles”, añade Nassos Typas, jefe de grupo en EMBL y autor principal del estudio. “Pero, cuando la concentración del medicamento aumenta, la situación se invierte. No solo más especies se vuelven sensibles al fármaco y la capacidad de protección cruzada disminuye, sino que también emergen interacciones negativas que sensibilizan a más miembros de la comunidad. Para futuros proyectos, estamos interesados en comprender la naturaleza de estos mecanismos de sensibilización cruzada”.

Al igual que las bacterias que estudiaron, los investigadores también adoptaron una estrategia comunitaria para este estudio, combinando sus fortalezas científicas. El grupo de Typas es experto en enfoques experimentales de alto rendimiento para la microbiota y la microbiología, mientras que el Grupo Bork contribuyó con su experiencia en bioinformática, el Grupo Zimmermann realizó estudios de metabolómica y el Grupo Savitski llevó a cabo los experimentos de proteómica. Entre los colaboradores externos, el grupo del ex compañero de EMBL Kiran Patil en la Unidad de Toxicología del Consejo de Investigación Médica (MRC), Universidad de Cambridge, Reino Unido, aportó su experiencia en interacciones bacterianas intestinales y ecología microbiana.

Como un experimento prospectivo, los autores también utilizaron este nuevo conocimiento sobre las interacciones de protección cruzada para ensamblar comunidades sintéticas que pudieran mantener su composición intacta ante el tratamiento con medicamentos.

“Este estudio es un paso importante para entender cómo los medicamentos afectan a nuestra microbiota intestinal. En el futuro, podríamos utilizar este conocimiento para ajustar las prescripciones médicas y reducir los efectos secundarios de los fármacos”, comenta Peer Bork, jefe de grupo y director de EMBL Heidelberg. “Con este objetivo en mente, también estamos estudiando cómo las interacciones entre especies son moldeadas por los nutrientes para poder crear modelos aún mejores que nos permitan comprender las interacciones entre las bacterias, los medicamentos y el huésped humano”, agrega Patil.

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